●接种第二针加强针（第四剂）选用鼻喷和吸入式比较有效，最新研究表明，鼻喷和吸入式可以让防御病*的第一道防线的鼻腔中的免疫球蛋A较长期保持较高滴度；
●混种（序贯接种），也即交替接种不同技术路线的疫苗被证明既安全而且效果比接种单一疫苗要好得多。
《新冠病*疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》近日发布，国内一些城市，如北京、上海等已陆续开启接种。
新冠疫苗第二剂次加强免疫接种实际上就是第四针。为何要接种第四针，一个最重要的原因是，新冠疫苗接种后，较强的保护期只有6-9个月，尽管体内还有抗体，但抗体滴度已明显下降，当然，在细胞免疫的作用下，仍然可以维持较高的针对重症或死亡保护效果。现在，接种第四针可以在短时间内激活免疫系统，重获针对新冠病*变异*株的高水平中和抗体，更好的提升保护能力。
疫苗有不同种类，而且也有了不同的接种新方法，如鼻喷或吸入式接种。那么，什么样的接种方式能达达到最大限度地提升疫苗的保护作呢？首先是，鼻喷和吸入式比较有效，其次混种（序贯接种），也即交替接种不同技术路线的疫苗获得的免疫何护力更好。而且，这些方式已经获得了研究结果的证实。
鼻喷和吸入式接种
新冠病*进入人体主要是经鼻腔进入，因此，鼻腔的免疫防线是第一道防线，也是最重要的防线。在鼻腔中，攻击病*的抗体是免疫球蛋白A（IgA）可以在新冠病*首次进入呼吸道时阻断病*，而且在阻止病*进入细胞并引起感染上极为重要。
过去接种的无论哪一种疫苗都是肌肉注射，接种后会导致免疫球蛋白A、免疫球蛋白G和免疫球蛋白M浓度增加，但是，这种增强只能存在6-9个月。尤其是，人体针对病原体的第一道鼻腔免疫防线与其他免疫防线是分开的，在鼻腔中的免疫球蛋白A浓度降低时，就不可避免地会导致反复感染，这也是为何接种了疫苗和感染过新冠的人会再次感染的重要原因之一，当然另一个重要原因是新冠病*的变异。
伦敦帝国理工学院国家心肺研究所的研究人员刚刚发表的一项研究指出，即便感染和接种疫苗一段时间后，鼻腔中的免疫球蛋白A也会比血液中的免疫球蛋白A要低。血液中的抗体有助于对抗新冠，防止重症，但鼻腔中的抗体可以防止感染，这既能解释为何新冠病*能够重复感染，也提出，鼻喷和吸入式接种是现在接种第四针的最好选择。
研究人员对在新冠大流行早期名住院病人进行了研究，还研究了随后接种的新冠疫苗对鼻腔和血液中抗体的影响。为了了解他们鼻腔中的抗体与血液中的抗体的持续时间，分别在患者住院时、6个月和1年后采集样本。由于大多数人在研究期间接种了疫苗，因此在接种前后也采集了样本。同时，研究团队测量了抗体中和新冠病*原始*株以及德尔塔和奥密克戎突变株（BA.1）的效果，以观察抗体在感染和接种疫苗后的有效时间。
在人中，有人在研究开始时以及6个月和12个月后提供了样本。但是，对于1年后的样本提取只有1人，为此研究人员使用建模来评估平均抗体反应如何随时间变化。
感染新冠病*后鼻腔和血液中抗体水平变化
同时，得到确认是否接种过疫苗的人中（人），有95%的人（人）在研究随访期间第一次接种了疫苗。这导致了所有鼻腔抗体和血液抗体的增加，但发挥一线防御的鼻腔抗体（IgA）的增加水平很小，而且是暂时的。另外，研究参与者的性别、疾病严重程度和年龄对他们的鼻腔免疫持续时间没有影响。参与者的血液抗体在感染一年后继续抗御原始*株以及德尔塔和奥密克戎突变株，但也需要加强接种疫苗来维持这种免疫力。
接种新冠疫苗后鼻腔和血液中抗体水平变化
最大的区别在于感染后（接种疫苗相似）鼻腔中的免疫球蛋白浓度与血液中的浓度有较大差异。在感染4周后，鼻腔中的抗体开始出现，但在9个月后，恢复至感染前的水平；而血液中的抗体在感染2周后就出现，并在9个月后上升倍，此后仍高于感染前，至少会持续一年。
这也意味着，感染和接种疫苗后，血液中产生的抗体浓度保持时间更长，但在鼻腔中有效浓度保持时间较短。对病*株的中和反应分析发现，结合原始*株、德尔塔和奥密克戎的鼻腔和血液抗体在感染后28天出现，并在至少9个月内保持升高，但鼻腔抗体结合奥密克戎的时间最短暂，这可能是奥密克戎反复导致感染的重要因素。
混种疫苗
《新冠病*疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》介绍了吸入式疫苗和鼻喷疫苗。目前国内的吸入用腺病*载体新冠疫苗是通过专用设备将腺病*载体疫苗进行雾化，喷入雾化杯中，受种者通过吸入的方式完成接种，相比较注射接种，疫苗剂量降低为原来的1/5。目前国内的鼻喷流感病*载体新冠疫苗是通过鼻腔喷雾的方式进行接种，这种疫苗等于同时预防新冠和流感，效益更好。
吸入式接种
吸入式或鼻喷接种的优势在于，既可以激发全身免疫应答，还可以刺激呼吸道产生局部免疫应答，同时还有使用量较少的优点。另外，也为因畏惧打针而不敢接种疫苗和因注射疫苗后发生局部不良反应对接种犹豫的人，提供了多样化的接种选择。
不过，无论是吸入式、鼻喷式还是注射式，都需要进行混种。《新冠病*疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》提出了混种疫苗的搭配原则，所有批准附条件上市或紧急使用的疫苗均可用于第二剂次加强免疫，优先考虑序贯加强免疫接种，或采用含奥密克戎*株或对奥密克戎*株具有良好交叉免疫的疫苗进行第二剂次加强免疫接种。有关组合有：3剂灭活疫苗+1剂康希诺肌注式重组新冠病*疫苗（5型腺病*载体）；3剂灭活疫苗+1剂智飞龙科马重组新冠病*疫苗（CHO细胞）等。
混种的优势表现为，不同疫苗之间可以产生免疫保护力的优势互补，其次，可以较有效地避免副作用，因为个人体质不同，可能对某一类疫苗产生的副作用多一些，就可以接种其他不同技术路线疫苗。
鼻喷式接种
混种疫苗早在年春就在一些国家进行，如美国、英国等。这些国家的研究人员认为第一针接种辉瑞，第二针可以用阿斯利康。到了年11月，如美国已陆续批准两种不同疫苗混搭接种，或在接种加强针（第3针）时使用不同的疫苗。同时，年春季，部分国家开始临床试验第三剂接种以增强免疫力，增强剂往往选用和前两剂不同的疫苗，包括瑞典、丹麦、新加坡、英国和印尼等国。
美国食品与药物管理局（FDA）批准使用辉瑞、莫德纳和强生公司的疫苗作为加强剂，无论第一次接种的是哪种疫苗。英国批准的二种加强剂疫苗是辉瑞、莫德纳，阿斯利康疫苗可以在接种者有药物禁忌症等不可接种mRNA疫苗的情况下作为加强剂。
但是，疫苗混种的效果和安全性是人们担心的主要理由，为此欧洲三个团队在不同国家进行了研究。研究的起因是阿斯利康疫苗导致严重罕见副作用病例，为此瑞典和丹麦暂停使用阿斯利康疫苗，对已接种一剂的人改用mRNA疫苗。之后，三个团队首次提供的混搭接种有效性测评结果显示，混搭接种不但安全，还能激发强大的免疫反应。免疫保护至少和接种两剂阿斯利康疫苗相同（丹麦），甚至更强（瑞典）。而且，到目前为止，混搭和不混搭接种的不良反应基本相同。
英国牛津大学年2月开展新冠疫苗序贯接种临床试验。第一阶段临床试验混合使用了阿斯利康疫苗和辉瑞疫苗，4月开展的第二阶段试验使用莫德纳疫苗和诺瓦瓦克斯疫苗。试验结果显示，先接种辉瑞疫苗后接种阿斯利康疫苗的志愿者所产生的抗体水平大约是接种两剂阿斯利康疫苗志愿者的5倍，先接种阿斯利康疫苗后接种辉瑞疫苗产生的抗体水平比接种两剂阿斯利康疫苗高9倍。先接种阿斯利康疫苗后接种莫德纳或诺瓦瓦克斯疫苗，产生的抗体水平会比接种两剂阿斯利康疫苗更高。
之后，中国内地、香港等也在展开类似的研究，基于同样的理论假设：不同种类疫苗安全性有较大把握而以不同方式激发免疫反应可能效果更好。结果也正如预期，混种不同疫苗效果更好，同样安全。因此，英国疫苗和免疫联席委员会的布朗教授（JeremyBrown）表示，今后几年混搭接种将成为主流。
《新冠病*疫苗第二剂次加强免疫接种实施方案》推荐的混种组合
另外，即便接种第二针加强针，也有时间限制。在接种第三针6个月后并且无阳性的，可以接种。现在处于阳性期的无需接种疫苗。
参考文献
1.FelicityLiewetal.SARS-CoV-2-specificnasalIgAwanes9monthsafterhospitalisationwithCOVID-19andisnotinducedbysubsequentvaccination，EBioMedicine.Dec16;.doi:10./j.ebiom...
2.北京多区开打“第四针”，谁能打？种类有哪些？关键问题问答来了！年12月20日，人民网